Akademik Veri Yönetim Sistemi
Balçık Erçin P.(Yürütücü), Göksel Şahin M., Yazır Y., Halbutoğulları Z. S., Utkan T., Gacar G., et al.
TÜSEB B Grubu AR-GE Projesi, 2024 - 2026
Fotodinamik terapi (PDT), tümörlerin tedavisinde kullanılan etkili bir yöntemidir. Yeni nesil PDT, ışığa duyarlı ajanların (PS) tümör hücreleri tarafından seçimli alımına ve ardından uygun dalga boyunda ışıkla aktifleştirilerek radikalik oksijen türlerinin oluşmasına neden olmakta ve kanser hücresi ölümünü indüklemektedir. PS, PDT'nin en kritik bileşenleridir. Sağlıklı ve kanser hücreleri arasındaki biyokimyasal farklılıklardan yararlanarak, tümör hedeflenmesini artırmak için stratejiler geliştirilmektedir. Geliştirilen yeni nesil PDT ajanları ile foto-aktivasyonun arttırılabildiği belirlenmiştir. Ayrıca kanser hücresinin moleküler mekanizmaları daha ayrıntılı olarak anlaşılmış ve kanser hücresinin seçimliliğinin artırılması için hedefli PS’ler tasarlanmaya başlamıştır. Kanser hücreleri, en basit olarak kontrolsüz bölünen hücreler olarak adlandırılabilirler. Bu nedenle kanser hücreleri, sağlıklı hücrelere göre, hücre içi farklı aminoasit ve enerji moleküllerine ihtiyaç duymaktadır. Hücresel koşullara bağlı olarak gerekliliği değişebilen arjinin aminoasidi hücrenin bölünmesi, immün yanıt, hormon salınımı gibi birçok önemli biyolojik süreçte rol oynamaktadır. PDT, akciğer, servikal, yemek borusu, mesane, baş-boyun kanserleri olmak üzere çok sayıda kanser türüne uygulanan ve klinik çalışmaları devam eden minimal invaziv bir tedavidir. Kansere bağlı ölümlerde üçüncü sırada olan Servikal kanser genel olarak HPV (Human Papilloma Virus) enfeksiyonu sonrasında gelişmektedir. Servikal kanserlerin %80 ila %90’ında virüs enfeksiyonu tespit edilmiştir ve HPV16 ve 18 alt tiplerinin karsinojenik etkisinin yüksek olduğuna dikkat çekilmektedir. HPV yüksek bulaş kabiliyeti bulunmaktadır, hastalıktan korunmak amaçlı olarak HPV aşıları geliştirilmiş olmasına karşın halen aşılama tüm dünyada yaygın olarak uygulanamamakta ve kişi enfekte olduktan sonra da aşının koruyucu bir etkisi bulunmamaktadır. Servikal kanser tedavisinde klasik kemoterapi uygulamaları yapılmaktadır, bu nedenle tedavide kullanılacak yeni nesil ilaç araştırmaları devam etmektedir. PDT ajanı PS-5a’nın öncül in vitro denemeleri 117Z395 numaralı proje kapsamında gerçekleştirilmiştir. Kanser hücrelerinin değişmiş enerji ve amino-asit ihtiyaçları göz önüne alınarak gerçekleştirilen projede, di-arjinin sübstitüe Si(IV)Pc (PS-5a) in vitro şartlarda karaciğer, meme ve servikal kanser hücrelerinde PDT sonrası ölüm belirlenirken, özellikle servikal kanser hücresinde PS-5a yüksek anti-kanser etki göstermiştir ki bu hücre hattı HPV 18 ile enfekte HeLa hücre hattıdır. Literatürde servikal kanser hastalarında artmış arginaz aktivitesi ve hastalara ait serada azalmış arjinin aminoasidi bulunduğu rapor edilmiştir. Bu veriler ışığında hem hücre dışı arjinin ihtiyacı artmış hem de virüs pozitif serviks kanserinin tedavisinde hedefli PS-5a’nın serviks kanseri ilaç adayı olabileceği öngörülmektedir. Önerilen projenin amacı, fare modelinde oluşturulan tümör dokusuna in vivo PS-5a-PDT uygulanmasının farmakodinamik, farmakokinetik ve anti-tümör moleküler etkilerinin değerlendirilmesidir. Ayrıca karşılaştırma amacıyla seçilmiş HPV pozitif/negatif hücre hatları ile in vitro koşullarda da analizler gerçekleştirilecektir. PS-5a, in vitro şartlarda gerçekleştirilmiş olan ön çalışmalarda oldukça güçlü fototoksik etki sergilemiştir. Bu sonuçları bir ileri kademeye taşımak için in-vivo çalışmalar yapmak ve farklı hücre hatlarıyla da bu maddenin etkinliğini çalışabilmek için bu proje sunulmuştur. Bu sonuçlar, PS-5a’nın, PDT ile kanser tedavisinde kullanımının onaylanması adına ileri çalışmaların yapılmasını desteklemektedir. Öncü ilaç olarak değerlendirme için, in vivo fare modeli kullanarak, PS-5a ajanının PDT sonrası, tümör taşıyan farelerde töropatik etkinliğinin ve tümör büyümesini inhibe etme kapasitesinin, tümör damarlanmasındaki değişimler ve HPV viral yükün PS-5a’nın PDT etkinliğindeki rolü araştırılacaktır. Böylece, literatüre klinik potansiyeli olan bir PDT ajanı kazandırılacaktır.