Agresif ve İndolan Seyirli B Hücreli Lenfomalarda Metabolik-Epigenetik Etkileşimlerin Moleküler Analizi: Warburg Etkisi, Laktilasyon, Moleküler Hedefli Belirteçler ve Klinik Etkileri

Dernek (STK), 2025 - 2027

Proje Türü: Dernek (STK)
Başlama Tarihi: Kasım 2025
Bitiş Tarihi: Şubat 2027

Proje Özeti

Kanser hücrelerinin sağkalım ve çoğalmasını sağlayan temel mekanizmalardan biri olan enerji metabolizmasındaki yeniden programlama, “Warburg etkisi” ile tanımlanır. Bu etki, kanser hücrelerinin oksijen varlığında dahi glikoliz yolunu tercih ederek yoğun glikoz tüketimine ve laktat üretimine yönelmesini sağlar. Laktat birikimi sadece metabolik değil, aynı zamanda tümör mikroçevresini immünsüpresif hale getiren ve son yıllarda tanımlanan laktilasyon adlı epigenetik modifikasyon aracılığıyla gen ekspresyonunu da etkileyen bir sinyal yoludur. Laktilasyon, başta histonlar olmak üzere çeşitli proteinleri modifiye ederek tümör progresyonu, bağışıklık baskılanması ve tedavi direncinde rol oynamaktadır.

Bu proje ile amaçlanan; agresif (Burkitt lenfoma, tedaviye dirençli ve duyarlı diffüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL)) ve indolan seyirli (folliküler lenfoma) B hücreli lenfoma alt tiplerinde, glikoz ve laktat metabolizması ile laktilasyonla ilişkili genlerin ekspresyon profillerini karşılaştırmalı olarak analiz etmek; bu moleküler profillerin klinik veriler (kan tablosu, laktik asidoz, LDH, evre, IPI skoru, tedavi yanıtı, sağkalım) ile ilişkisini ortaya koymak ve potansiyel biyobelirteç/tedavi hedeflerini belirlemektir. Ayrıca bu analiz, lenfomaya özgü sinyal yolaklarıyla söz konusu metabolik-epigenetik mekanizmaların etkileşimini (pathway crosstalk) da değerlendirecek şekilde tümör biyolojisi yaklaşımıyla yürütülecektir.

Proje, arşivden elde edilecek toplam 24 lenfoma hasta örneğinde ribonükleik asit dizileme (RNA-seq) yapılmasını, bu örneklerin alt grubunda (n=12) RT-qPCR ile validasyon gerçekleştirilmesini ve elde edilen moleküler verilerin hasta verileriyle istatistiksel olarak ilişkilendirilmesini kapsamaktadır. Örnekler, -80°C'de saklanan taze doku veya formalin tespitli parafin bloklardan (FFPE) elde edilecektir. RNA izolasyonu sonrası Qiagen’in FFPE’ye özel kütüphane hazırlama kitiyle kütüphane hazırlanacak ve sekanslama, yeni nesil kısa okuma teknolojilerinden biri olan Element Bioscience Aviti™ System ile yapılacaktır. Sekanslama sonrası veri işleme ve biyoinformatik analizler (DESeq2, GSEA, Reactome, EnrichmentMap vb.) ile gen ekspresyonu, yolak analizi ve klinik korelasyonlar oluşturulacaktır. Proje bu konuda deneyimli bir ekip tarafından ve teknik donanımlı moleküler patoloji laboratuvarında gerçekleştirilecektir. Proje süresi 18 ay olarak planlanmaktadır. İlk üç ay hasta seçimi ve RNA izolasyonu, 4–7. aylar arasında RNA-seq kütüphane hazırlığı ve sekanslama, 8–13. aylar arasında biyoinformatik analizler, 14–18. aylar arasında validasyon çalışmaları, klinik korelasyonlar ve sonuçların raporlanması gerçekleştirilecektir.

Projenin çıktılarının, lenfomalarda tedavi direnci ve tümör immün mikroçevresi ile ilişkili yeni moleküler mekanizmaların aydınlatılmasına, yeni biyobelirteç ve terapötik hedeflerin tanımlanmasına, ayrıca Element Bioscience Aviti™ platformunun hematolojik malignitelerdeki translasyonel kullanımı konusunda literatüre katkı sunması beklenmektedir. Sonuçlar, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının geliştirilmesine ışık tutacaktır.