Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Kocaeli Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Temel Tıp Bilimleri, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2023
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: MERVE GÜLSEN BAL ALBAYRAK
Danışman: Gürler Akpınar
Özet:
Idiyopatik Grabülamatöz Lobüler Mastit (IGLM) klinik bulgular açısından meme kanserini taklit eden ve inflamasyon ile ilişkilendirilen bir hastalıktır. IGLM hastalığının klinik belirtileri ağrı, ödem, eritem, meme başı akıntısı, meme başı retraksiyonu, meme derisinde iltihaplanma ve fistüldür. Hastalığın patofizyolojisi ve etiyolojisi tam olarak bilinmemesine rağmen, bilimsel literatürde; IGLM otoimmün temeli, enfeksiyon kaynaklı veya meme kanseri ile benzerliğinden dolayı kanser ilişkili olarak sınıflandırılmaktadır. Hastalığın moleküler temellerinin tam olarak bilinmiyor olması nedeniyle bu tez çalışmasında IGLM'nin oluşumunda rol oynayabilecek hücresel mekanizmaların protein seviyesinde araştırılması amaçlanmıştır. Yöntem: Proteom seviyesinde araştırma için 15 hastadan alınan IGLM ve kontrol grubu dokularından protein izolasyonu sonrası örnekler 2DE -MALDI TOF-TOF ve LC-MS/MS analizi olmak üzere iki farklı proteomik yaklaşım ile incelenmiştir. Bulgular: 2DE-MALDI yaklaşımında, IGLM grubunda kontrol grubuna kıyasla ifadelerinde değişim gözlenen 50 protein beneği tanımlanmıştır. Biyoinformatik analizler bu proteinlerin hücrenin süperoksit radikallerine verdiği cevap ve detoksifikasyon mekanizmalarında rol aldıklarını ve kontrole göre ifadelerinin azaldığını ortaya çıkarmıştır. Ayrıca, oksidatif fosforilasyon ve sitrik asit döngüsü yolaklarının aktiviteleri de aynı şekilde kontrole göre azalmıştır. LC-MS/MS yaklaşımının sonuçlarının etiketsiz kantitasyon analizinde (LFQ) tanımlanan 1455 proteinden 482'sinin IGLM'de ifadesinin değiştiği gözlendi. İki grup arasındaki değişim oranları daha dar bir aralığa çekilerek güvenilirliği artırıldığında ise 482 protein içerisinden 60'ının yüksek güvenilirlikte değişim gösterdiği tespit edilmiştir. Bu proteinler, DAVID ve STRING gibi web tabanlı biyoinformatik araçları kullanılarak hücresel yolaklardaki rollerine göre sınıflandırılmıştır. DAVID analizine göre bu proteinlerin 16'sı bağışıklık sistemi ile ilişkiliyken, diğer 17 protein kanser metabolizmasında yer almaktadır. Aynı proteinler ile yapılan STRING analizi farklı bir bakış açısı sağlayarak ifadesi değişmiş proteinlerden beş tanesinin özellikle kombine immün yetmezlik ile ilişkilendirirken, diğer proteinlerin ise insüline cevap ile nötrofil degranülasyonunda yer aldığı belirlenmiştir. Sonuç: Bu tez çalışması, IGLM'li hastaların meme dokularındaki değişiklikleri kontroller ile karşılaştırmalı proteom analizi ile araştıran çok az çalışmadan biridir. Bu çalışma ile ilk kez IGLM'nin bağışıklık sistemi ile ilişkisi protein düzeyinde gösterilmiş ve ayrıca hastalığın kanser benzeri davranışının altı çizilmiştir. Ayrıca, burada belirtilen bazı proteinler, hastalığın patogenezine daha fazla ışık tutması veya IGLM için tanısal belirteçler olarak değerlendirilmesi açısından daha ileri çalışmalar için bir temel oluşturabilir.