Dapagliflozinin Yaşlı Erkek Sıçanlarda Reprodüktif Sistem Üzerine Etkilerinin Araştırılması

---

Tezin Türü: Yüksek Lisans

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Kocaeli Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Dahili Tıp Bilimleri, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2025

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: Merve Cingöz

Danışman: Tijen Utkan

Özet:

ÖZET

Dapagliflozinin Yaşlı Erkek Sıçanlarda 

Reprodüktif Sistem Üzerine Etkilerinin Araştırılması

Amaç: Yaşlanma, organizmada zamanla biriken hücresel ve sistemik hasarların sonucu olarak ortaya çıkan, fizyolojik bütünlüğün bozulduğu doğal ve geri dönüşü olmayan bir süreçtir. Erkek üreme sistemi, yaşlanmanın etkilerinden önemli ölçüde etkilenen sistemlerden biridir. Testosteron üretiminde azalma, sperm sayısı ve canlılığında düşüş, artan inflamasyon ve endotel disfonksiyonu bu sürecin temel yansımaları arasında yer almaktadır. Özellikle ileri yaşta çocuk sahibi olma eğilimlerinin artması, yaşa bağlı reprodüktif değişikliklerin daha iyi anlaşılmasını ve bu sürece yönelik koruyucu stratejilerin geliştirilmesini gerekli kılmaktadır. Dapagliflozin, selektif ve geri dönüşümlü bir SGLT2 inhibitörü olarak tip 2 diyabet tedavisinde yaygın biçimde kullanılan bir oral antihiperglisemik ajandır. Son yıllarda yapılan çalışmalar, dapagliflozinin yalnızca glisemik kontrol ile sınırlı kalmayıp; anti-inflamatuvar etkiler, oksidatif stresin azaltılması, endotel fonksiyonlarının desteklenmesi ve sistemik dolaşımın iyileştirilmesi gibi pek çok ek fizyolojik etkiye sahip olabileceğini ortaya koymuştur. Bu etkiler, doğrudan erkek üreme sistemi üzerinde de olumlu sonuçlar doğurabilir. Nitrik oksit (NO) üzerinden etkili olan eNOS ve nNOS ekspresyonunun artışı, vasküler fonksiyonların korunmasında ve erektil yanıtın sürdürülebilirliğinde kritik öneme sahiptir. Dapagliflozinin bu yolaklar üzerindeki etkileri henüz yeterince aydınlatılmamıştır. Dolayısıyla, bu çalışma dapagliflozinin yaşlanmaya bağlı olarak erkek üreme sisteminde meydana gelen değişiklikler üzerindeki potansiyel koruyucu etkilerini test etmeyi ve bu etkileri metformin ile karşılaştırarak bilimsel literatüre katkı sağlamayı amaçlamaktadır.

Yöntem: Çalışmada 4 aylık (genç) ve 12 aylık (yaşlı) erkek Wistar albino sıçanlar, her biri 10 hayvandan oluşan altı gruba ayrılmıştır: Genç Kontrol, Genç + Dapagliflozin, Genç + Metformin, Yaşlı Kontrol, Yaşlı + Dapagliflozin ve Yaşlı + Metformin. Dapagliflozin 1 mg/kg/gün, metformin ise 100 mg/kg/gün dozunda, 30 gün süreyle oral yolla verilmiştir. Sakrifiye edilen hayvanlardan testis, vas deferens ve penis dokuları izole edilmiş; sağ dokular RT-qPCR analizleri için -80°C'de saklanmış, sol dokular ise %10'luk formalinle fikse edilerek immünohistokimyasal boyamalara hazırlanmıştır. Serum testosteron ve    TNF-α düzeyleri ölçülmüş, sperm canlılığı Eozin-Nigrosin boyama yöntemi ile değerlendirilmiştir.

Bulgular: Genç kontrol, metformin ve dapagliflozin gruplarında eNOS ve nNOS ekspresyon düzeyleri yaşlı kontrol grubuna göre anlamlı şekilde yüksek bulunmuştur. Yaşlı hayvanlarda her iki ilaç tedavisi bu ekspresyonları artırmıştır. Sperm canlılığı genç gruplarda yüksek, yaşlı kontrol grubunda belirgin şekilde düşük saptanmış; yaşlı metformin ve dapagliflozin gruplarında ise canlı sperm oranlarında artış görülmüştür. Dapagliflozin, hem genç hem yaşlı gruplarda testosteron düzeylerini artırmış; yaşlı grupta metformin bu artışı daha belirgin sağlamıştır. TNF-α düzeyleri yaşlanma ile artarken, dapagliflozin bu düzeyleri düşürmüş; en düşük seviyeler ise metformin uygulanan gruplarda izlenmiştir.

Sonuç: Dapagliflozin, yaşlanmaya bağlı erkek üreme sistemi bozulmalarına karşı çok yönlü koruyucu etkiler göstermiştir. Endotel fonksiyonunu destekleyici etkisiyle eNOS ve nNOS ekspresyonlarını artırmış, TNF-α düzeylerini düşürerek inflamasyonu baskılamış ve testosteron düzeylerini yükselterek hormonal dengeyi iyileştirmiştir. Ayrıca sperm canlılığı üzerindeki olumlu etkileriyle spermatogenezi desteklediği gösterilmiştir. Dapagliflozinin bu etkileri, glisemik kontrol dışında reprodüktif sistemde de potansiyel terapötik faydalar sağlayabileceğini ortaya koymaktadır.

Anahtar Kelimeler: Yaşlılık, Dapagliflozin, Penis, Testis, Vas Deferens, Metformin