Ürotelyal karsinom varlığı saptanmış ve ardından bacillus calmette-guerin tedavisi uygulanan olgularda tedavi öncesi ve sonrası STAT3, PD-L1 ve PD-L2'nin ekspresyonlarındaki değişimlerin prognostik değeri

Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Kocaeli Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Cerrahi Tıp Bilimleri, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2022

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: AZİZ HAKKI CİVRİZ

Danışman: Büşra Yaprak Bayrak

Özet:

Ürotelyal Karsinom Varlığı Saptanmış ve Ardından Bacillus-Calmette-Guerin Tedavisi Uygulanan Olgularda Tedavi Öncesi ve Sonrası STAT3, PD-L1 ve PD-L2'nin Ekspresyonlarındaki Değişimlerin Prognostik Değeri Amaç: Kasa invaze olmayan mesane kanserleri genellikle ileri yaşlarda ve erkeklerde daha sık görülen tümörlerdir. Transüretral rezeksiyon tanı ve tedavide bu tümörlerin ilk basamağını oluşturmaktadır. Bacillus-Calmette-Guerin (BCG) tedavisine dirençli olgularda tedavi seçeneği olarak immünoterapiyi gündeme gelmiştir. Bu tez çalışmamızda kas invaziv olmayan mesane kanserlerinin BCG tedavisine yanıtta Programmed-Cell-Death Ligand-1 (PD-L1) ve Programmed-Cell-Death-Ligand-2 (PD-L2) aracılı immün kaçış mekanizmalarının rolünü ve immün mekanizmalar ile yakın ilişkili olan sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörü 3 (STAT3)'ü değerlendirmek amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı'nda 2017-2022 yılları arasında 5 yıllık dönem boyunca, muskularis propria invazyonu göstermeyen (Ta, T1), intravezikal BCG tedavisi uygulanmış hastalar seçildi ve histopatoloji kayıtlarından elde edilen verilerle retrospektif analizler yapıldı. İmmunohistokimyasal olarak PD-L1, PD-L2 ve STAT3 boyanmaları transüretral rezeksiyon materyallerine uygulandı. Bulgular: Yaşa ortalaması 66,5±7,7 olan 59 hastanın çoğunluğu erkekti (%83,9). İlk BCG tedavisi sonrası 20 olguda nüks, ikinci BCG tedavisi sonrası 13 olguda tekrar nüks saptandı. Bu 13 olgunun ikisinin akciğerlerinde uzak metastaz saptandı. 17 olguda (%28,8) eşlik eden karsinoma in situ saptandı. Hastaların demografik ve klinik verileri tümör evresine ve BCG tedavi yanıtına göre anlamlı farklılık göstermedi (p>0,05). Ta evre tümörlerde %5'in altındaki tümör infiltre eden inflamatuar hücre (TİİH) oranı çoğunlukta (%67,7) iken, T1 tümörlerde %20'inin üzerindeki TİİH oranı çoğunlukta idi (%46,4) (p=0,0014). PD-L1 tümör skorunun %25 eşik değere göre Ta evreli tümörlerin tamamında %25'in altında olduğu, T1 evreleri tümörlerin ise %82,1'inde %25'in altında olduğu ve %14,3'ünde %50'nin üzerinde olduğu belirlendi (p=0,0486). PD-L1'in immün skoru, kombine skoru, PD-L2'nin tüm skorları ve STAT3 H-skoru tümör evresi açısından anlamlı farklılık göstermedi (p>0,05). Tüm hastaların PD-L1, PD-L2 ve STAT3 skorlarının hiçbirinde BCG tedavi yanıtına göre anlamlı farklılık tespit edilmedi (p>0,05). TİİH oranı Ta evresindeki BCG refrakter olguların %69,2'sinde %5'in altında iken, T1 evresindeki olguların %28,6'sında %5'in altında idi ve TİİH oranı ≥ %20 olan üç hastanın tamamının tümör evresi T1 olduğu tespit edildi (p=0,031). PD-L1 tümör hücre skoru yüksekliği ile STAT3 H-skoru yüksekliği arasında anlamlı pozitif ilişki saptandı (p=0,021). PD-L1 immün hücre skoru yüksekliği ile PD-L2 tümör hücre skoru ve TİİH yüzde oranı artışı arasında pozitif ilişkiler tespit edildi (sırasıyla p=0,0053 ve p=0,001). Bu ilişkiler PD-L2 skorları için ve BCG tedavi başarısız olgulardaki PD-L1 skorları için saptanmadı (p>0,05). Ancak BCG refraktör olgularda PD-L2 ve STAT3 için tedavi öncesi tümör hücre skoru yüksek olanların, tedavi sonrası skorlarının da yüksek olduğu belirlendi (p=0,0361). Sonuç: Çalışmamız BCG tedavisine yanıtta PD-L1 ve PD-L2 aracılı immün kaçış mekanizmalarının rolünü, immün mekanizmalar ile yakın ilişkili olan STAT3 ile birlikte nüks ile ilişkilerini araştıran ilk çalışmadır. Kas invaziv olmayan tümörlerde BCG tedavi başarısının PD-L1, PD-L2 ve STAT3 ekspresyon durumuyla ilişkisi olmadığını fakat ileri evrenin PD-L1 ekspresyon durumunu ve TİİH'leri arttırdığını gösterdik. İmmunoterapilerin başarısını arttırabilecek standardize edilmiş spesifik immunohistokimyasal belirteçleri skorlama sistemlerine ve bu skorlamalarda deneyimli patologlara ihtiyaç vardır. Anahtar Sözcükler: Ürotelyal karsinom, PD-L1, PD-L2, STAT3, nüks, BCG