Seftazidim/ avibaktam ve plazomisinin karbapenem dirençli klebsiella pneumoniae ve escherichia coli izolatlarına etkinliklerinin karbapenem direnç mekanizmalarına göre araştırılması
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Kocaeli Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2022
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: SEVİL ÖZTAŞ
Danışman: Devrim Dündar
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Amaç: Antibiyotik direnci dünyada hızla artmakta ve halk sağlığı açısından ciddi tehdit oluşturmaktadır. Gram-negatif bakteri enfeksiyonlarında son seçenek olarak kullanılan karbapenem grubu antibiyotiklere direnç gelişmesi, yeni antibiyotik arayışlarına neden olmuştur. Epidemiyolojik olarak karbapenem direnç tiplerinin incelenmesi ve direnç mekanizmalarının aydınlatılması, alınacak önlemlerin belirlenmesinde oldukça önemlidir. Yeni antibiyotiklerin direnç mekanizmaları ışığında değerlendirilmesiyle mortaliteyi düşürecek önlemler alınabilecektir. Çalışmamızın amacı çeşitli klinik örneklerden izole edilmiş olan, karbapenem-dirençli K. pneumoniae (KDKp) ve E. coli (KDEc) izolatlarında yeni kullanıma girmiş olan seftazidim/avibaktam (CZA) ve plazomisin antibiyotiklerinin etkinliklerini karbapenem direnç mekanizmalarına göre belirlemek ve her iki türe göre karşılaştırmaktır. Yöntem: Çeşitli klinik örneklerden izole edilmiş, karbapenemlerden en az birine dirençli bulunan 60 K. pneumoniae ve 60 E. coli suşu çalışmaya alınmıştır. İmipenem, meropenem, ertapenem, CZA ve plazomisinin minimum inhibisyon konsantrasyonları sıvı mikrodilüsyon yöntemiyle belirlenmiştir. Karbapenemazlardan OXA-48, NMD, KPC, VIM, IMP, (genişlemiş spektrumlu beta laktamaz (GSBL)'lardan CTX-M-1, CTX-M2, CTX-M9, CTX-M8/25, TEM, SHV, OXA-1-benzeri, PER, VEB, GES ve AmpC'lerden FOX, MOX, DHA, CIT, EBC, DHA enzimlerinin varlığı multipleks ve monopleks PZR temelli yöntemlerle, efluks-aracılı direnç ise karbonil siyanid m-klorofenil hidrazon (CCCP) yöntemiyle fenotipik olarak araştırılmıştır. Bulgular: KDKp'nın 15(%25)'i, KDEc'nin 30(%50)'u CZA'ya; KDKp'nın 38(%63)'i, KDEc'nin 30(%50)'u plazomisine dirençli bulunmuştur. İzolatların 94(%78)'ü blaoxa-48, 32(%27)'si blaNDM, 9(%8)'u blaKPC, 7(%6)'si blaIMP, 6(%5)'sı blaVIM taşımaktadır. CZA dirençli bulunan 15 KDKp izolatının 10'unda yalnızca blaNDM, ikisinde yalnızca blaoxa-48 ve üçünde blaNDM+OXA-48 genlerinin bir arada olduğu; 30 KDEc izolatının ise 10'unda yalnızca blaNDM, beşinde yalnızca blaoxa-48, dördünde yalnızca blaVIM, altısında blaNDM+oxa-48, ikisinde blaoxa-48+KPC+IMP, birinde blaNDM+KPC+VIM, birinde blaoxa-48+KPC, birinde ise blaNDM+VIM genlerinin bir arada olduğu belirlenmiştir. Plazomisine dirençli bulunan 38 KDKp izolatının 24'ünde yalnızca blaoxa-48, sekizinde yalnızca blaNDM, birinde blaKPC, beşinde blaNDM+OXA-48; 30 KDEc izolatının 10'unda yalnızca blaoxa-48, 10'unda yalnızca blaNDM, altısında blaNDM+OXA-48 genlerinin bir arada olduğu belirlenmiştir. Blaoxa-48 saptanan 94 izolatta CZA duyarlılığı 73(%78) ve plazomisin duyarlılığı 46(%49) olarak belirlenmiştir (p<0,005). BlaNDM saptanan 32 izolatın 31(%97)'i CZA'ya, 30(%94)'u plazomisine dirençli bulunmuştur ve iki antibiyotik de blaNDM pozitif suşlara karşı etkisizdir (p=0,000). BlaNDM+oxa-48 bir arada saptanan 12 izolatın 11(%92)'inin CZA'ya ve plazomisine dirençli oldukları, blaNDM+oxa-48 birlikteliğinde her iki antibiyotiğin etkisinin düşük olduğu belirlenmiştir (p<0,005). En sık rastlanan patern olan, OXA-48, CTX-M1, TEM, SHV, OXA-1-benzeri enzimlerin beraber pozitif olduğu 38 izolatın CZA'ya karşı duyarlı olduğu saptanmıştır (p=0,000). NDM, CTX-M1, TEM, OXA-1-benzeri enzimlerin bir arada bulunduğu ve NDM, OXA- 48, CTX-M1, TEM, SHV, OXA-1-benzeri enzimlerin birlikte bulunduğu paternler ise CZA'ya dirençli bulunmuştur (p<0,005). OXA-48, CTX-M1, TEM, OXA-1-benzeri enzimlerin beraber pozitif olduğu dokuz izolatın sekizi plazomisine duyarlı (p=0,010), NDM, CTX-M1, TEM, OXA-1-benzeri enzimlerin bir arada bulunduğu suşların tamamı plazomisine dirençli olarak saptanmıştır (p=0,068). Sonuç: Bölgemizde karbapenemazlarda en sık görülen genotipler sırasıyla OXA-48 ve NDM olmuştur. CZA ve plazomisinin ikisi de OXA-48'e etkili bulunmuştur. GSBL enzimlerinin varlığı ve çokluğu CZA'nın etkisinde anlamlı bir fark oluşturmazken, GSBL gen sayısı fazla bulunan suşlarda plazomisinin etkisinin azaldığı görülmüştür. Plazomisinin NDM taşıyan izolatlarda, CZA'nın ise metallo-β-laktamaz (MBL) taşıyan izolatlarda kullanımının tedavide başarısızlığa sebep olabileceği unutulmamalıdır. Her iki antibiyotik de vakaların klinik durumuna göre antibiyogram ve bölgesel moleküler epidemiyolojik çalışma sonuçları göz önünde bulundurularak tedavide bir seçenek olarak değerlendirilebilir.